Kanser hücresinin büyümesi de sağlıklı hücreler gibi genetik olarak kontrol edilmektedir. Kanser hücrelerinin özelliği bu büyümenin otonom ve sürekli olması, büyümeyi kontrol eden mekanizmalara uymamasıdır. Genetik değişimler hücrenin yaşamasını düzenleyen protein ve enzim değişikliklerine yol açar. Bu değişimler kontrol edilemeyen büyüme ve çoğalma ile sonlanır. Bu değişimlerin hedeflenerek kontrol edilmesine hedef tedaviler denir. Bu yollardan kansere özgü olması ya da baskın olan yolların var olması gereklidir. Hedeflenmiş tedaviler genelde normal hücrenin az etkilendiği kanser hücrelerinin çok etkilendiği tedavilerdir.
Bir kanserin hedef tedaviye uygunluğu; organa özgü seçilmesi, ya da biyolojik göstergelerin ışığında seçilmesi gerekmektedir. Bir kanserin bir hedef tedaviye uygun olup olmadığını gösteren faktörlere prediktif faktörler denilir. Bu faktörler genellikle kanser hücresinde bulunan bir biyolojik genetik değişimdir. Hedef tedaviler 2000 yılların başından itibaren giderek artan sıklıkta kullanılmaktadır. Sık görülen akciğer meme kalın barsak cilt kanseri gibi kanserler hedef tedavi için uygun olup olmadığı yönünden araştırılır.
Kemoterapi, kanser hücresinin çekirdeğinde yer alan yapıları hedef alarak hareket eder. Bu yapıyı tahrip eder ve kanser hücresini ortadan kaldırır. Kanser hücreleri normal hücrelerden daha çok çoğalma hızına sahiptirler ve kemoterapi hızlı çoğalan kanser hücrelerine daha etkilidir. Akıllı ilaç tedavisi kanserin gelişimde rol alan biyolojik yolları engeller ve sonuçta kanser hücresinin yaşamasını engeller ve çoğalmasını kontrol eder. Bu yollar bazen daha yavaş seyirli kanser tiplerinde de etkilidirler. Bazı hedef tedaviler özellikle kanser hücrelerini besleyen normal damar hücrelerini hedef alarak kanser dokusunun bölünmesine ve büyümesine engel olmaktadır. Çoğu kanser hücresi kemoterapiden etkilenirken ancak bazı kanser tipleri ya da kanser alt tipleri akıllı ilaç tedavisinden etkilenir.
Kanser hücresinin büyüme ve çoğalmasından sorumlu mekanizmalara göre tedaviler sınıflanırlar.
Kontrol noktası inhibitörleri (Check point inhibitör): Günümüzde birçok kanserde dramatik iyileşme sağlayan ve kullanımı gittikçe yaygınlaşan ilaçlardır. Bu molekülerler bağışıklık sistemindeki doğal fren mekanizmasını ortadan kaldırarak, kanserli hücreyi tanıyan ve saldıran T hücrelerinin aktivasyonunu sağlar. Bu yaklaşımlar immunoterapi olarak sınıflanmaktadır.
İmmunoterapi hakkında daha fazla bilgiye ulaşabilirsiniz.
Damar oluşumu (Angiojenez) baskılanması: Yeni damar oluşumu büyüyen kanser kitlesinde kritik rol oynar. Bu yeni damar oluşumu sağlıklı dokulardan farklı olarak düzensiz ve gereğinden fazladır. Yeni damar oluşturamayan kanser dokuları büyüyemez ve metastatik dağılım için yol bulamaz. Tümörün kendisi damar oluşumunu tetikler ve hızlandırır. Pek çok kanser için damar oluşumun engellemesi kanser hücrelerinin büyümesini de durdurur.
Epitelyal büyüme ya da diğer büyüme yollarının baskılanması: Kanser hücreleri büyüme faktörleri etkisi altındadır. Bu faktörlere duyarlı olunması ya da sürekli uyarı oluşturan genetik değişimler kanser gelişimde temel yol olabilir. Bu yolun bloke edilmesi kanserin tedavini sağlar. Bu yollar reseptör seviyesinde ya da ikincil iletim mekanizmalarında değişim ile karşımıza çıkabilir.
Hücre ölümünün sağlanması: Kanser hücreleri normal hücreler gibi genetik hasarlandığında doğal ölüm yoluna girmezler. Hasarlı hücrenin kendini öldürmesine apoptozis denir. Apopitozun etkileştirilmesi kanser tedavisinin önemli bir yoludur.
Hormonal büyümenin baskılanması: Meme ve prostat kanserinin bazı türleri büyüme için hormonlara ihtiyaç duyarlar. Bu hormonların engellenmesi kanser hücrelerinin büyümesine engel olur. Bu tedavi yoluna endokrin tedaviler denilir.
Endokrin tedavi hakkında daha fazla bilgiye ulaşabilirsiniz.
Tümör agnostik tedavi: Bir biyolojik yol birden çok kanser tipinde aktive olabilir ve farklı kanserin gelişimden sorumlu olabilir. Bu yollar aynı ilaçlarla farklı kanser tiplerinde tedavi edici özelliğe sahiptir. Bu tedavi şekline tümör agnostik tedavi denilir. Bu yaklaşım son yıllarda tümöre özgü olan yaklaşımlarda önemli bir değişime yol açmıştır.
Hedef tedavilerin birden çok yolu olsa da en temel iki ilaç sistemi vardır. Bunlar monoklonal antikorlar ve trozin kinaz inhbitörleridir.
Monoklonal antikorlar: Büyüme faktörleri ya da hücredeki hedef molekülleri bağlayan ilaçlardır. Çoğunlukla immunoglobulin yapıdadır ve büyük moleküler yapıya sahiptirler. Bu nedenle özelikle beyin dokusuna ulaşımları da sınırlıdır. Bu ilaçlar çök özgüldür ve sadece dizayn edildiği hedef moleküllere bağlanır. Bu bağlanma biyolojik yolu aktive ya da bloke eder. Monoklonal antikorlara zaman zaman bir toksin, kemoterapi ilacı ya da radyonükleik madde bağlanarak daha özgün ve güçlü tedavi seçenekleri elde edilir. İlaç konjugatları son yıllarda devrimsel sonuçlar vermektedir. Bu ilaçlar aynı kemoterapi gibi damar yolu ile verilirler.
Trozin kinaz inhibitörleri: Küçük moleküler yapıya sahip olan bu ilaçlar hücre zarının iç yüzünde yada hücre içi sinyallerin bağlanma noktaları üzerine etkilidirler. Trozin kinazlar reseptörlerin iç yolundaki sinyal aktivasyonunu engeller buna karşılık monoklonal antikorlar reseptörleri dışardan blok ederler. Trozin kinazlar dışında da hücre içi aktivasyonları sağlayan başka kinazlar ya da moleküler yollar vardır. Bu yolların küçük moleküllerle engellenmesi etkili bir kanser tedavi yoludur. Bu ilaçlar ağızdan hap şeklinde uygulanan tedavilerdir.
Hedefe yönelik tedaviler kemoterapiye göre daha kolay tolere edilebilir ve genellikle farklı yan etkiler gösterirler. Kemoterapide hastalarda görülen bulantı, saç dökülmesi, kan değerlerinin düşmesi, halsizlik gibi yan etkiler, biyolojik hedef tedavilerde nadirdir. Ancak kemoterapiden farklı olarak bu ilaçlar kendine has yan etkiler gösterirler. En sık yan etkiler:
Bir kanserin hangi hedef tedaviye uygun olduğunu ya da olmadığını belirlemeye yardımcı olan moleküler, genetik testler ya da protein temelli boyamalardır. Bunlara prediktif faktör ismi verilirler. Bir mutasyonun varlığı ya da yokluğu hücre proteinlerinin boyanması gibi çok sayda test biomarker olarak kullanılırlar. PD L1, HER2, EGFR, ALK ROS, BRAF, KRAS, NRAS, CMET, MSI, MMR, TMB, BRCA1 ve 2 sık kullanılan markırlardır.
Prof. Dr. Hasan Şenol Coşkun